כאב ראש חמור יכול להיות חסר משמעות קלינית אך עלול להיות תסמין של הפרעה בריאותית רצינית. כאבי ראש הם תלונה שכיחה ומגבילה המשפיע על אנשים מכל הגילאים והרקעים. למעשה, רוב בני האדם סובלים בתדירות כזאת או אחרת מכאבי ראש. כאבי ראש תכופים או חמורים יכולים להשפיע רבות על יכולת התפקוד ועל איכות החיים. הסיבות לכאבים אלו כוללים גורמים רגשיים (מתח), גורמים רפואיים (לחץ דם גבוה), גורמים גופניים (פציעה) גורמים סביבתיים (מזג אוויר) ועוד.
בין הסוגים של כאבי הראש שעלולים להיות חמורים נציין מיגרנה, כאב ראש מתחי, כאב ראש מקבצי, כאב ראש צווארי, כאב ראש לסתי ועוד. עם זאת חשוב להיות מודע גם לכאבי ראש מסכני חיים שנגרמים בגלל תת־דימום תת־עכבישי, דיסקציה של עורקי הצוואר ועוד. הכרת הגורמים לכאב ראש שלכם יכולה להעניק לכם כלים להתמודד אתו לצמצם את השפעתו. אבחנה של כאבי ראש דורשת היסטוריה זהירה ובדיקה גופנית, כמו גם חקירות מתאימות אם צוין. טיפול כירופרקטי עשוי להועיל לחלק ניכר מכאבי הראש.
כאב ראש חמור – רקע
כאב ראש חמור הוא תלונה שכיחה אך לעיתים הוא גם הסימן הראשון לאירוע מסכן חיים. האתגר הקליני אינו “לאבחן מיגרנה”, אלא לזהות במהירות מי נמצא בסיכון לכאב ראש שניוני (Secondary headache) הדורש בירור דחוף, ומי סביר יותר שסובל מכאב ראש ראשוני (Primary headache) שניתן לנהל באופן שמרני. נקודת המוצא היא שהמונח “חמור” מתאר עוצמה, אך עוצמה לבדה אינה מבדילה היטב בין מסוכן לשפיר; מה שמבדיל הוא דפוס ההתחלה, ההקשר, הממצאים הנוירולוגיים והסיסטמיים, והשתנות לאורך זמן (Wolf et al., 2019).
הדיון הבא מתמקד באבחנה מבדלת של כאב ראש חמור במבוגרים, עם דגש על מצבי “דגלים אדומים”, מסלולי בירור מקובלים ברפואה דחופה, והתייחסות ייעודית לכירופרקטיקה – גם בהיבט של כאבים צוואריים-מכניים המשפיעים על כאב הראש (למשל כאב ראש צווארי), וגם בהיבט הבטיחותי והצורך בסקר מצב וסקולרי-נוירולוגי כאשר מטופלים מגיעים לטיפול מנואלי עם כאב ראש חריג.
הערה בטיחותית קצרה: אם כאב הראש הוא חדש, קיצוני, עם חולשה/דיבור לא ברור/בלבול/הפרעת ראייה, חום ונוקשות עורף, התעלפות, פרכוס, או התחלה “כמו ברק” פונים בדחיפות להערכה רפואית.
1) שלב ראשון: מיון קליני לפי “תסריט מסוכן”
בגישה עדכנית לרפואה דחופה, האבחנה המבדלת מתחילה בשאלה: האם מדובר בכאב ראש שמחייב שלילת סכנה מיידית? לשם כך משתמשים ב”דגלים אדומים” והערכת סיכון שיטתית (Wolf et al., 2019; ABEM, 2024).
דגלים אדומים מרכזיים (לא רשימה ממצה)
- התחלה פתאומית מאוד (Thunderclap): כאב שמגיע לשיא תוך שניות-דקות או עד שעה.
- כאב ראש חדש לגמרי (במיוחד מעל גיל 50) או שינוי מהותי בדפוס מוכר.
- ממצא נוירולוגי: חולשה, הפרעת דיבור, אטקסיה, ירידה בהכרה, פרכוס.
- סימנים סיסטמיים: חום, ירידה במשקל, דיכוי חיסוני.
- כאב עם נוקשות עורף/פוטופוביה (שיקול לזיהום/דימום).
- כאב ראש בהריון/משכב לידה, או עם יתר לחץ דם חמור.
- כאב לאחר טראומה או בזמן מאמץ/מין/ולסלבה.
- כאב עם תסמינים עיניים חריפים (כמו כאב עין, הילה, ירידת ראייה).
הדגלים האדומים לא “מאבחנים”, אלא מכוונים את הבירור. כאשר ההסתברות לתת־דימום תת־עכבישי (SAH) עולה, ספרות ההנחיות מדגישה מסלול בירור הכולל CT מוח ללא חומר ניגוד, ולעיתים המשך עם LP או CTA בהתאם לתמונה הקלינית והזמן מהתחלת הכאב (Wolf et al., 2019; ABEM, 2024).
2) כאב ראש “כמו ברק”: תת־דימום תת־עכבישי ומחקיו
תת־דימום תת־עכבישי (SAH)
SAH הוא אבחנה קריטית בכל Thunderclap headache. הנחיות עדכניות לניהול SAH מפרטות עקרונות אבחון וטיפול באירוע דימומי תת־עכבישי מפרצתִי ומדגישות את חשיבות האבחון המוקדם (Hoh et al., 2023). קלינית, SAH עשוי להתבטא בכאב ראש פתאומי “הגרוע בחיים”, לעיתים עם הקאות, נוקשות עורף, או ירידה בהכרה – אך לעיתים הממצאים דקים.
כללי החלטה קליניים: Ottawa SAH Rule
כלל Ottawa SAH פותח כדי לזהות מטופלים עם כאב ראש חריף לא טראומטי המגיע לשיא תוך שעה ושבדיקתם הנוירולוגית תקינה, ובכך להגדיל רגישות לשלילת SAH (Perry et al., 2013). הוא תוקף בקוהורט נוסף והודגם כרגיש מאוד, אך עם ספציפיות נמוכה – כלומר הוא “טוב כדי לא להחמיץ”, פחות טוב כדי “לאבחן” (Perry et al., 2017). בפועל, כלל כזה מסייע להחליט מי חייב הדמיה/בירור מתקדם, אך לא מחליף שיקול קליני.
מה עושים אם CT שלילי ועדיין יש חשד?
מדיניות קלינית עדכנית מתארת אפשרות להמשך בירור באמצעות LP או CTA כדי לשלול SAH כאשר החשד נותר לאחר CT שלילי (ABEM, 2024; Wolf et al., 2019). בשנים האחרונות מתועדים שינויים בפועל בשימוש בנתיבי האבחון הללו במערכות בריאות, מה שמדגיש שהנושא עדיין מתפתח בפרקטיקה (Mark et al., 2024).
מחקים חשובים של Thunderclap
תסמונת כיווץ כלי דם מוחיים הפיך (RCVS) – מאופיינת לעיתים בסדרת כאבי Thunderclap חוזרים במשך ימים-שבועות, לעיתים עם טריגרים (מאמץ, פעילות מינית, תרופות ואזואקטיביות). האבחנה עשויה להתעכב כי הדמיה מוקדמת יכולה להיות תקינה והכיווץ מגיע לשיא מאוחר יותר (Zhang et al., 2025).
דיסקציה של עורקי הצוואר (Carotid/Vertebral artery dissection) – יכולה להתחיל בכאב ראש/צוואר, ולעיתים מקדימה אירוע איסכמי. מסמך עדכני מסכם שתסמינים שכיחים כוללים כאב ראש וכאב צוואר, ובחלק מהחולים אלו התסמינים המקדימים (Yaghi et al., 2024).
פקקת ורידי המוח/סינוסים (CVT/CVST) – יכולה להתבטא בכאב ראש חמור ולעיתים עם פרכוסים/סימנים נוירולוגיים. הצהרה עדכנית מדגישה כי האבחנה נשענת בעיקר על MRI/MRV או CT/CTV (Saposnik et al., 2024).
יתר לחץ דם חמור עם PRES – PRES מתבטא בכאב ראש, בלבול, פרכוסים והפרעות ראייה, עם מאפייני הדמיה אופייניים; הוא נקשר לעיתים ליתר לחץ דם חריף, רעלת הריון, דיכוי חיסוני ועוד (Triplett & Gopinath, 2022).
3) כאב ראש עם חום/נוקשות עורף: זיהום של מערכת העצבים המרכזית
כאב ראש חמור יחד עם חום, פוטופוביה, נוקשות עורף, שינוי במצב הכרה או פרכוסים מחייב חשד למנינגיטיס/אנצפליטיס. באבחנה מבדלת זו השאלה העיקרית היא דחיפות טיפול אנטיביוטי/אנטי־ויראלי והאם יש צורך בהדמיה לפני ניקור מותני (למשל אם יש סימנים ללחץ תוך־גולגולתי מוגבר או ממצא נוירולוגי פוקלי). גם אם כאב הראש “נראה כמו מיגרנה”, שילוב סימנים סיסטמיים מעלה משמעותית הסתברות לזיהום.
4) כאב ראש חדש מעל גיל 50: לחשוב על דלקת עורקים של תאי ענק (GCA)
כאשר מופיע כאב ראש חדש וחמור בגיל מבוגר (בייחוד מעל 50) יחד עם רגישות בקרקפת, כאב בלסת בזמן לעיסה (Jaw claudication), הפרעות ראייה או מדדי דלקת מוגברים – צריך לשקול GCA. הנחיות ACR/VF מספקות מסגרת עדכנית לניהול המחלה ומדגישות את הדחיפות בהתחלת סטרואידים כאשר יש חשד קליני, כדי למנוע סיבוכים איסכמיים כגון אובדן ראייה (Maz et al., 2021). באבחנה מבדלת של כאב ראש חמור, GCA הוא דוגמה קלאסית לכך שהזמן קריטי גם כשאין “שבץ” מיידי.
5) כאב ראש עם סימני לחץ תוך־גולגולתי: IIH מול תת־לחץ תוך־גולגולתי
יתר לחץ תוך־גולגולתי אידיופתי (IIH)
IIH מתבטא לעיתים בכאב ראש חמור/יומיומי, לעיתים עם טנטון פועם, החמרה בשכיבה, והפרעות ראייה. מסמך קונצנזוס אירופי מספק המלצות פרקטיות לאבחון וניהול, ומדגיש חשיבות בדיקת קרקעית עין/פפילאדמה והערכת שדות ראייה (Hoffmann et al., 2018).
תת־לחץ תוך־גולגולתי (Spontaneous intracranial hypotension)
כאב ראש שמוחמר בעמידה ומשתפר בשכיבה, במיוחד אם חדש וחמור, יכול להתאים לתת־לחץ תוך־גולגולתי על רקע דליפת CSF. זהו “היפוך” של IIH מבחינת אורטוסטטיות. הבירור והתמונה ההדמיתית שונים – ולכן זהו צומת חשוב באבחנה מבדלת.
6) כאב ראש סביב הריון/לידה: PRE-ECLAMPSIA, CVT ו-PRES
בהריון ומשכב לידה כאב ראש חמור מצריך תשומת לב מיוחדת: רעלת/אקלמפסיה, CVT, ו-PRES שכיחים יותר בהקשרים אלה. PRES, למשל, מזוהה קלינית עם כאב ראש, פרכוסים והפרעות ראייה, והטיפול מתמקד בשליטה בלחץ דם והסרת גורם מעורר (Triplett & Gopinath, 2022). במקביל, CVT בתקופה סביב לידה הוא אבחנה קריטית, והדמיה וסקולרית ורידית היא מפתח (Saposnik et al., 2024).
7) כאב ראש עם כאב עין/ראייה: לא לפספס גלאוקומה וסיבות מסכנות ראייה
כאב ראש חמור עם כאב עין, אודם, בחילה, טשטוש ראייה או הילות סביב אורות יכול להעיד על התקף גלאוקומה בזווית סגורה מצב דחוף. בנוסף, כאב ראש עם הפרעת ראייה פתאומית בגיל מבוגר מחייב לשקול גם GCA (Maz et al., 2021). במצבים אלו, ההבדלה בין “מיגרנה עם אאורה” לבין בעיה עינית/וסקולרית מתבססת על בדיקה קלינית, אופי התסמינים והדחיפות.
8) כאב ראש עם חסר נוירולוגי/פרכוס: לחשוב דימום, CVT, גידול, זיהום, אפילפסיה סימפטומטית
כאשר כאב הראש החמור מלווה בחסר נוירולוגי פוקלי, פרכוס חדש או שינוי הכרה – הספקטרום כולל דימום תוך־מוחי, שבץ איסכמי עם כאב, גידול/דימום לתוך נגע, זיהום, ו-CVT. מסמכי מדיניות דחופה מדגישים שבמקרים אלו הדמיה מוחית אינה “רשות” אלא חלק מהערכת הסיכון הבסיסית (Wolf et al., 2019).
9) כאב ראש אנדוקריני נדיר אך חשוב: אפופלקסיה של ההיפופיזה
אפופלקסיה של ההיפופיזה היא אירוע חריף (לעיתים דימום/אוטם באדנומה) שיכול להתבטא בכאב ראש חמור פתאומי, לעיתים עם הפרעות ראייה/שיתוק עצבי עיניים ושינויים הורמונליים. מסמך עדכני מסכם גישות ניהול שמרניות מול ניתוחיות ותומך בחשיבות ייצוב וטיפול סטרואידי לפי הצורך (Iglesias et al., 2024). באבחנה מבדלת, זו דוגמה לכך ש”כאב ראש חמור” יכול להיות ביטוי למצב אנדוקריני-נוירוכירורגי.
10) כאבי ראש ראשוניים
כאב ראש ראשוני יכול להיות “חמור מאוד” – אבל האבחנה שלו היא רק לאחר שלילה סבירה של כאבי ראש שניוניים:
הסיווג התקני של כאבי ראש נשען על ICHD-3 של החברה הבינלאומית לכאבי ראש, שמפרט קריטריונים לכאבי ראש מסוג מיגרנה, כאב ראש מתחי, כאב ראש מקבצי ועוד (Headache Classification Committee of the IHS, 2018). חשוב להדגיש: הקריטריונים מועילים כאשר התמונה מתאימה ואין דגלים אדומים משמעותיים; כאשר יש דגלים נדרש קודם לוודא שאין גורם שניוני.
11) כאבי ראש שניוניים שאינם מסכני חיים
כאב ראש שניוני הוא כזה הנובע מגורם חיצוני או ממחלה אחרת. בעוד שחלקם מסוכנים, קיימים סוגים שכיחים שאינם מסכני חיים וחולפים לרוב עם הטיפול בגורם המקורי. כאבי ראש שאינם מסכני חיים:
כאב ראש על רקע בעיות מבניות
- כאב ראש צווארי (Cervicogenic): נובע מליקויים במפרקי או שרירי הצוואר.
- כאב ראש לסתי (TMJ): נובע מהפרעות במפרק הלסת או שחיקת שיניים.
כאב ראש כתוצאה מחומרים או תרופות
- כאב ראש משימוש יתר בתרופות (Medication Overuse): נגרם מנטילה תכופה מדי של משככי כאבים ("כאב ראש חוזר").
- כאב ראש מחוסר קפאין: מופיע אצל מי שרגיל לצרוך קפאין ומפסיק בבת אחת.
- כאב ראש לאחר צריכת אלכוהול ("האנגאובר").
כאב ראש על רקע זיהום או דלקת מקומית
- כאב ראש סינוסיטיס: נובע מגודש או דלקת במערות הפנים. הכאב מורגש לרוב במצח ובלחיים.
- כאב ראש בזמן מחלת חום: מופיע כחלק מתסמיני שפעת או ויראליות אחרת.
גורמים סביבתיים ואורח חיים
- כאב ראש מהתייבשות: נגרם מחוסר בנוזלים וחולף במהירות לאחר שתייה.
- כאב ראש ממאמץ גופני: מופיע לאחר פעילות גופנית אינטנסיבית.
- כאב ראש משינויי לחץ: כמו בזמן טיסה או צלילה.
- כאב ראש מרעב: מופיע עקב ירידה ברמת הסוכר בדם (צום).
12) כירופרקטיקה וכאב ראש חמור: תרומה אפשרית וגבולות ברורים
מטופלים רבים פונים לכירופרקטיקה עקב כאבי ראש עם מרכיב צווארי (צווארי ) או כאבי צוואר נלווים. ישנם מחקרים וסינתזות המציעים שטכניקות מנואליות (מניפולציה/מוביליזציה) עשויות לסייע בחלק ממקרי כאב ראש צווארי, עם שיפור בכאב ובתפקוד, אם כי איכות הראיות וההטרוגניות בין מחקרים משתנה (Xu et al., 2025; Xiao et al., 2021). במקביל, כאשר מדובר במיגרנה או כאבי ראש אחרים, סקירות שיטתיות עדכניות מצביעות על אי־ודאות ועל מגבלות מתודולוגיות, ולכן יש להציג למטופל ציפיות ריאליות ולהעדיף טיפול רב־מרכיבי (Posadzki et al., 2024; Ceballos-Laita et al., 2025).
בטיחות וסקר לפני טיפול מנואלי צווארי

בכל דיון על טיפול מנואלי לצוואר חשוב לכלול את נושא התופעות הבלתי רצויות והסיכון הווסקולרי הנדיר אך משמעותי. מטא־אנליזה שיטתית של ניסויים אקראיים בחנה אירועים חריגים לאחר מניפולציה צווארית והדגישה את דיווחי הבטיחות כפי שעולים ממחקרים קליניים (Pankrath et al., 2024):
- ביחס לדיסקציה של עורקי הצוואר, סקירה ומטא־אנליזה הדגישו שהראיות הקיימות סובלות מהטיות ובלבול (confounding), בין היתר משום שכאב צוואר/ראש הוא תסמין מוקדם של דיסקציה שגורם למטופלים לפנות לטיפול עוד לפני אבחון רפואי (Church et al., 2016). מסמך מקצועי עדכני בתחום הדיסקציה מציין שכאב ראש וכאב צוואר הם תסמינים שכיחים ולעיתים מקדימים (Yaghi et al., 2024).
מכאן נגזר עיקרון קליני פשוט: כשכאב הראש חדש, חריג, פתאומי, או מלווה תסמינים נוירולוגיים/וסקולריים העדיפות היא הפניה להערכה רפואית לפני טיפול מנואלי צווארי. זה נכון במיוחד כאשר יש Thunderclap, הפרעות ראייה/שיווי משקל חריפות, חולשה, הפרעות דיבור, או כאב צוואר/ראש “שונה מהרגיל”.
12) סיכום מעשי: כיצד בונים אבחנה מבדלת נכונה לכאב ראש חמור
- להגדיר את דפוס ההתחלה: פתאומי “כמו ברק” מול הדרגתי; שיא תוך דקות/שעה הוא צומת אבחנתי חשוב (Perry et al., 2013; Wolf et al., 2019).
- לסרוק דגלים אדומים: נוירולוגיה, חום, הריון/משכב לידה, גיל >50, מאמץ/מין/ולסלבה, כאב עין/ירידת ראייה.
- למקם את המטופל במסלול בירור: CT מוח ± CTA/LP לשלילת SAH בהתאם לסיכון ולתוצאות (ABEM, 2024; Wolf et al., 2019).
- לא לשכוח “מחקים” מסוכנים: RCVS, דיסקציה, CVT, PRES, זיהום, GCA, אפופלקסיה של ההיפופיזה (Zhang et al., 2025; Yaghi et al., 2024; Saposnik et al., 2024; Triplett & Gopinath, 2022; Maz et al., 2021; Iglesias et al., 2024).
רק לאחר שלילה סבירה של כאב ראש שניוני להתבסס על קריטריוני ICHD-3 ולאבחן כאב ראש ראשוני (Headache Classification Committee of the IHS, 2018).
בכירופרקטיקה: מקום אפשרי בכאב ראש צווארי ובכאבי צוואר נלווים, עם בחירה זהירה של מטופלים, תיעוד סקר, והפניה דחופה כאשר התמונה חריגה (Xu et al., 2025; Pankrath et al., 2024).
References:
ABEM. (2024). Adult Patients with Acute Headache, Clinical Policy Alert (Key Advances). American Board of Emergency Medicine. https://www.abem.org/wp-content/uploads/2024/07/key-advances_-adult-patients-with-acute-headache_clinical-policy-alert.pdf
Ceballos-Laita, L., et al. (2025). Is chiropractic spinal manipulation effective for the management of headaches? A systematic review. Complementary Therapies in Medicine. (Advance online publication / Article in press).
Church, E. W., Sieg, E. P., Zalatimo, O., Hussain, N. S., Glantz, M., & Harbaugh, R. E. (2016). Systematic review and meta-analysis of chiropractic care and cervical artery dissection: No evidence for causation. Cureus, 8(2), e498.
Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). (2018). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (ICHD-3). Cephalalgia, 38(1), 1-211.
Hoffmann, J., Mollan, S. P., Paemeleire, K., Lampl, C., Jensen, R. H., & Sinclair, A. J. (2018). European Headache Federation guideline on idiopathic intracranial hypertension. The Journal of Headache and Pain, 19(1), 93.
Hoh, B. L., Ko, N. U., Amin-Hanjani, S., et al. (2023). 2023 Guideline for the management of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A guideline from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 54(7), e314-e370.
Iglesias, P., Arcano, K., Triviño, V., et al. (2024). Pituitary apoplexy: An updated review. Journal of Clinical Medicine, 13(9), 2508.
Mark, D. G., Vinson, D. R., Ballard, D. W., et al. (2024). Shifts in diagnostic testing for headache in the emergency department. JAMA Network Open, 7(5), e241 (article number as per journal). https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2817836
Maz, M., Chung, S. A., Abril, A., et al. (2021). 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation guideline for the management of giant cell arteritis and Takayasu arteritis. Arthritis & Rheumatology, 73(8), 1349-1365. https://doi.org/10.1002/art.41774
Pankrath, N., et al. (2024). Adverse events after cervical spinal manipulation: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Pain Physician, 27(4), 185-201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38805524/
Perry, J. J., Stiell, I. G., Sivilotti, M. L. A., et al. (2013). Clinical decision rules to rule out subarachnoid hemorrhage for acute headache. JAMA, 310(12), 1248-1255. https://doi.org/10.1001/jama.2013.278018
Perry, J. J., Sivilotti, M. L. A., Emond, M., et al. (2017). Prospective validation of the Ottawa subarachnoid hemorrhage rule in patients with acute headache. CMAJ, 189(45), E1379-E1385. https://doi.org/10.1503/cmaj.170072
Posadzki, P., Ernst, E., Terry, R., & Lee, M. S. (2024). Spinal manipulations for migraine: An updated systematic review. Systematic Reviews, 13, (article number per journal). https://doi.org/10.1186/s13643-024-02719-6
Saposnik, G., et al. (2024). Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: A scientific statement from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 55(4), e (page range per journal). https://doi.org/10.1161/STR.0000000000000456
Triplett, J. D., & Gopinath, S. (2022). Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES). Practical Neurology, 22(3), 183-191. https://doi.org/10.1136/practneurol-2021-003129
Wolf, S. J., Bebarta, V. S., Bonnett, C. J., Pons, P. T., & Cantrill, S. V. (2019). Clinical policy: Critical issues in the evaluation and management of adult patients presenting to the emergency department with acute headache. Annals of Emergency Medicine, 74(4), e41-e74. https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2019.07.009
Xiao, H., et al. (2021). Expert panel’s guideline on cervicogenic headache: The Chinese Association for the Study of Pain recommendation. Pain Research & Management, 2021, 6619984. https://doi.org/10.1155/2021/6619984
Xu, X., et al. (2025). Comparative safety and efficacy of manual therapy interventions for cervicogenic headache: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Neurology, 16, 1566764. https://doi.org/10.3389/fneur.2025.1566764
Yaghi, S., et al. (2024). Treatment and outcomes of cervical artery dissection in adults: A scientific statement from the American Heart Association. Stroke, 55(2), e (page range per journal). https://doi.org/10.1161/STR.0000000000000457
Zhang, X., et al. (2025). Reversible cerebral vasoconstriction syndrome-related thunderclap headache: Current concepts and clinical approach. Frontiers in Neurology (review). https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12582968/


