אסטרוגן ופציעות רצועה צולבת קדמית

אסטרוגן ופציעות רצועה צולבת קדמית: מה הקשר? מתיחה או קרע של רצועה בברך היא אחת הפציעות הנפוצות ביותר. קרע של הרצועה הצולבת הקדמית (ACL) שכיחה יותר מפגיעה בכל רצועה אחרת בברך. נשים ספורטאיות קורעות את הרצועה הצולבת הקדמית שלהן בשיעורים גבוהים. הנתון הזה נכון בעיקר בקרב נשים העוסקות בסוגי ספורט מסוימים כגון כדורסל, כדור יד וכדורגל. חוקרים רבים מצביעים על אסטרוגן כגורם סיכון לקרע ברצועה הצולבת בברך.

ישנם כמובן גורמי סיכון נוספים שאחראים על השכיחות הגבוהה של קרע ברצועה הצולבת הקדמית (Anterior cruciate ligament) אצל נשים. אלה כוללים בין היתר את הזווית האנטומית של ברכי נשים (Valgus knees), הגמישות הגדולה יותר של המפרקים, חולשת שרירים יחסית ועוד. המאמר הנוכחי "אסטרוגן ופציעות רצועה צולבת קדמית" ממתמקד בעיקר בהשפעת ההורמונים על הברך.

אסטרוגן ופציעות רצועה צולבת קדמית – רקע

הפער המגדרי בשכיחות פציעות ברצועה הצולבת הקדמית (ACL) נותר אחת הסוגיות המורכבות והמאתגרות ביותר ברפואת ספורט מודרנית. נתונים אפידמיולוגיים מצביעים בעקביות כי ספורטאיות נמצאות בסיכון הגבוה פי 2 עד 8 לסבול מקרע ב-ACL בהשוואה לגברים העוסקים בפעילות זהה. בעוד שההסברים המסורתיים התמקדו בשונות אנטומית (כגון זווית Q ורוחב ה-Intercondylar Notch) ודפוסי תנועה ביומכניים, העשור האחרון מאופיין במפנה מחקרי לעבר האנדוקרינולוגיה של הפציעה.

קרע ברצועה הצולבת הקדמית (ACL) הוא אחד מפציעות הברך המשמעותיות ביותר בספורט, בעיקר בענפים הכוללים עצירות חדות, שינויי כיוון, נחיתות וקפיצות. מעבר לכאב ולחוסר היציבות, מדובר בפציעה שמובילה לעיתים קרובות לניתוח, לשיקום ממושך, לסיכון מוגבר לפציעה חוזרת ולשינויים ניווניים לאורך שנים. בעשורים האחרונים התגבשה הבנה שלנשים-ספורטאיות יש שכיחות גבוהה יותר של קרעי ACL בהשוואה לגברים בענפים מסוימים, ולכן התפתח עניין רב בגורמים ביולוגיים-מיניים אפשריים-ובתוכם גם הורמוני המין (Mancino, 2024; Gianakos, 2024).

הפיתוי ברור: אסטרוגן משתנה באופן מחזורי, הוא פעיל ברקמות חיבור, ויש עדויות לקולטנים שלו בליגמנטים. אבל השאלה המדעית האמיתית היא לא האם יש קשר כלשהו, אלא איזה קשר, באיזה מנגנון, באילו תנאים, ועד כמה הוא משמעותי קלינית ביחס לגורמים אחרים כמו נוירומוסקולריות, טכניקה, עייפות, עומסים, אנטומיה וסביבה (Gianakos, 2024).

ACL בקצרה: רקמה חזקה עם רגישות מפתיעה

ה-ACL היא רצועה תוך-מפרקית שמגבילה תנועת החלקה קדמית של השוקה ביחס לירך ותורמת ליציבות סיבובית. היא בנויה בעיקר מסיבי קולגן (בעיקר סוג I), תאים פיברובלסטיים ומטריקס חוץ-תאי שמעניק חוזק, אלסטיות ויכולת ספיגת עומסים. מצד אחד זו רקמה חזקה; מצד שני היא תלויה באיזון עדין בין ייצור קולגן, פירוק קולגן, קישוריות (cross-linking) של סיבי קולגן, ומאפיינים מכניים כמו קשיחות (stiffness). שינויים קטנים במאזן הזה עשויים לשנות את התכונות המכאניות גם אם כמות הקולגן הכוללת נראית דומה.

אסטרוגן לאורך המחזור: למה התזמון חשוב

במחזור טבעי, רמות אסטרדיול (האסטרוגן המרכזי) עולות בהדרגה בשלב הפוליקולרי ומגיעות לשיא סביב הביוץ, ואז יורדות; בשלב הלוטאלי יש רמות בינוניות יותר ותנודות נוספות, יחד עם עלייה בפרוגסטרון. המשמעות למחקרי ACL היא כפולה:

1. אם אסטרוגן משפיע על רקמות חיבור-ייתכן שחלון זמן מסוים יהיה רגיש יותר.
2. אם האפקט מתווך דרך שינוי ביולוגי איטי (למשל קישוריות קולגן), יכול להיות פער זמן בין שינוי הורמונלי לבין שינוי מכני מורגש (Shultz, 2004).

מנגנונים ביולוגיים: איך אסטרוגן יכול להשפיע על רצועה?

1) קולטנים לאסטרוגן ב-ACL ותאי פיברובלסט

נמצא שקיימים קולטנים לאסטרוגן בתאים שמקורם ב-ACL, מה שמספק דלת כניסה ביולוגית להשפעה ישירה על התנהגות התאים והמטריקס (Faryniarz, 2006). זה לא מוכיח סיכון לפציעה-אבל כן מצביע על אפשרות של ויסות הורמונלי אמיתי ברמת הרקמה.

2) ייצור קולגן ופעילות תאים

מחקרים ניסויים מוקדמים הראו שחשיפה ל-17β-אסטרדיול יכולה להפחית פרוליפרציה של פיברובלסטים וסינתזת קולגן במודלים מסוימים (Liu, 1997). מנגד, עבודות אחרות הצביעו על כך שבתנאים פיזיולוגיים מסוימים ייתכן שאין שינוי משמעותי בפרוליפרציה או בסינתזת קולגן, מה שמדגיש עד כמה מינון, סוג המודל, ומשך החשיפה משנים את המסקנה (Seneviratne, 2004). השורה התחתונה: קיימת סבירות להשפעה, אבל היא אינה אחידה בין מחקרים-וכנראה תלויה בהקשר.

3) קישוריות קולגן (cross-linking): נקודת המפתח

גם אם כמות הקולגן לא משתנה דרמטית, איכות הקולגן יכולה להשתנות דרך אנזימים שמקבעים קשרים בין סיבים. מחקר בולט הראה שאסטרוגן יכול לעכב פעילות של ליזיל-אוקסידאז (LOX)-אנזים מרכזי בקישוריות קולגן-וכך להפחית תפקוד מכני של רצועות מהונדסות במעבדה, גם ללא ירידה בכמות הקולגן (Lee, 2015). זה מנגנון חשוב כי הוא מציע דרך שבה רצועה עלולה להיות פחות קשיחה או עמידה תחת עומס למרות שנפח הרקמה נראה תקין.

4) פירוק קולגן ו-MMPs (בהקשר רחב יותר)

מסלולים של אנזימי פירוק (כמו MMPs) הוצעו כמתווכים אפשריים בין הורמונים לבין יציבות רקמת חיבור. בהקשר זה חשוב לזכור שאסטרוגן לא פועל לבד: יש אינטראקציות עם הורמונים נוספים. למשל, נטען שאסטרוגן עשוי להכין את הקרקע לביטוי קולטנים או מסלולים שמגבירים פירוק קולגן בשלבים אחרים של המחזור, ולכן קשה לייחס את כל הסיפור לאסטרוגן בלבד (Parker, 2024).

מה אומרים סיכומי-העל: האם הורמוני מין באמת משנים תכונות ליגמנט?

סקירה שיטתית ומטא-אנליזה עדכנית בחנה מגוון מחקרים פרה-קליניים וקליניים על השפעת הורמוני מין על תכונות רצועות. בסיכום רחב, נמצא ש-17β-אסטרדיול יכול להפחית ייצור פרו-קולגן בתאי ACL בתנאי מעבדה, אך כאשר מסתכלים על מדדים קליניים כמו רפיון ברך או תנועה קדמית של הברך -הממצאים פחות עקביים ולעיתים לא מראים אפקט ברור של שלב המחזור (Gilmer, 2025). זה דפוס חוזר בתחום: ביולוגיה סבירה, תרגום קליני מורכב.

רפיון ברך קדמי (laxity) כמתווך אפשרי והמחלוקת הגדולה

הרבה מהדיון סביב אסטרוגן ו-ACL עבר דרך מדד ביניים: אם אסטרוגן מגביר רפיון או תנועתיות קדמית, אולי הברך פחות נעולה תחת עומס סיבובי, וה-ACL סופגת יותר עומס.

מחקר יומי-סדרתי מפורסם מצא קשרים בין תנודות הורמונליות לבין שינויי רפיון הברך אצל חלק מהנבדקות, כולל אפשרות לפער זמן של כמה ימים בין שינוי הורמונלי לשינוי מכני, אך גם הדגיש שונות בין-אישית גדולה מאוד (Shultz, 2004). לעומת זאת, מחקר עוקבה אחר מצא שלנשים יש אלסטיות גבוהה יותר בברך מגברים, אך לא מצא תנודה מחזורית משמעותית באלסטיות הזאת ולא קשר ברור בין אסטרדיול/פרוגסטרון לבין שינויי האלסטיות לאורך המחזור (Beynnon, 2005). במילים פשוטות: ייתכן שיש מגיבות ולא מגיבות, והאפקט הממוצע בקבוצה יכול להיראות קטן או לא עקבי.

מטא-אנליזה שבחנה את הספרות על שלבי המחזור והקשר לרפיון ולשיעור קרעי ACL הציעה שלמחזור עשויה להיות השפעה מסוימת על אלסטיות ושיעורי קרע, אך איכות הראיות הוגבלה בגלל הטרוגניות בשיטות קביעת שלב המחזור, מדידות הורמונים, והגדרות תוצא (Somerson, 2019).

האם שלב המחזור קשור ישירות לקרעי ACL בפועל?

כדי לקשור אסטרוגן לפציעה צריך לסגור את המעגל: לא רק שינויי תכונות רקמה, אלא גם שינוי במדדי סיכון פונקציונליים או בשכיחות קרעים בפועל.

סקירה שיטתית ומטא-אנליזה שבחנה את השפעת המחזור ואמצעי מניעה על קרעי ACL ורפיון מצאה עדויות מעורבות, עם תלות גבוהה באיכות המחקרים ובאופן אימות שלבי המחזור (Herzberg, 2017). חלק מהמחקרים המוקדמים דיווחו על פיזור לא אחיד של פציעות לאורך המחזור, אך במחקרי אמת יש בעיה בסיסית: פציעה היא אירוע נדיר יחסית, ולכן נדרשים מדגמים גדולים ומעקב מדויק מאוד אחר הורמונים כדי להגיע למסקנות יציבות.

ביומכניקה ונוירומוסקולריות: המקום שבו ביולוגיה פוגשת תנועה

גם אם אסטרוגן משנה תכונות רקמה, קרע ACL לא מתרחש במעבדה. הוא מתרחש בזמן נחיתה, בלימה או שינוי כיוון. לכן עולה השאלה האם יש תנודות לאורך המחזור במדדים כמו עומס ברך, מומנטים בולגוס, דפוסי הפעלה של המסטרינגס/קוודריספס, או שליטה עצבית-שרירית.

סקירה שיטתית שבדקה מדדים נוירומוסקולריים וביומכניים כסמן חלופי לסיכון קרע ACL מצאה מעט מחקרים שעומדים בקריטריונים מחמירים של אימות שלב מחזור, ורובם לא הראו הבדלים עקביים; עם זאת, היו רמזים שבשלב הלוטאלי האמצעי ייתכנו שינויים אצל חלק מהנבדקות במדדי עומס/רפיון (Dos’Santos, 2023). התמונה הכוללת: ייתכן אפקט קטן-בינוני, לא אחיד, ותלוי אדם-שקשה להפוך להנחיה גורפת.

למה אסטרוגן לבדו לא מסביר הכול (ואיפה הוא כן נכנס)

הספרות העדכנית מתארת את קרע ה-ACL כתוצר של שילוב גורמים:

• אנטומיים (למשל גאומטריית עצמות, רוחב חריץ, שיפוע טיביאלי).
• נוירומוסקולריים (טכניקת נחיתה, שליטה בירך/ברך, דומיננטיות קוודריספס).
• אימוניים (עומס מצטבר, עייפות, חוסר שינה).
• סביבתיים (נעליים/משטח, תנאי מגרש).
• והורמונליים (Gianakos, 2024; Mancino, 2024).

בהקשר הזה, אסטרוגן עשוי להיות גורם משפיע: לא בהכרח גורם יחיד שמייצר פציעה, אלא גורם שמעלה או מוריד מעט את הסף שבו אירוע מכני יהפוך לקרע-ובעיקר אצל אוכלוסיות/יחידות זמן מסוימות.

גלולות ואמצעי מניעה הורמונליים: האם ייצוב הורמונים מגן על ACL?

כאן הספרות מעניינת במיוחד כי היא מאפשרת השוואה בין חשיפה הורמונלית מחזורית לבין חשיפה קבועה יחסית.

סקירה שיטתית על גלולות והשפעתן על סיכון לפציעות רקמה רכה, רפיון וכוח שריר מצאה שהראיות אינן חד-משמעיות ושקיימת שונות רבה בין מחקרים, כולל בעיות של הטיה והגדרות תוצא (Konopka, 2019). סקירה רחבה יותר שבחנה מצבי שריר-שלד ופציעות עם נתונים מצטברים של מיליוני נשים דיווחה שאין עדות משכנעת לכך שאמצעי מניעה הורמונליים משולבים הם מגנים באופן כללי מפני פציעות שריר-שלד-כלומר, אם יש אפקט, הוא לא גדול או לא עקבי בכל התוצאים (White, 2023).

עם זאת, מחקר תצפיתי גדול ועדכני מצא קשר בין שימוש באמצעי מניעה הורמונליים לבין ירידה בשכיחות פגיעות ACL שמגיעות עד כדי שחזור כירורגי (Fry, 2025). חשוב לפרש זאת בזהירות: מחקרי מאגר-נתונים יכולים לסבול מהטיות (מי בוחרת להשתמש באמצעי מניעה, הבדלי חשיפה לספורט, הבדלי טיפול רפואי, ועוד). ובכל זאת, הוא מחזק את ההשערה שייצוב הורמונים או הפחתת פיקים עשויים להיות רלוונטיים לפחות בחלק מהאוכלוסייה.

אז מה עושים עם זה בקליניקה ובאימון?

1. לא מבססים החלטות טיפול או אימון רק על אסטרוגן או על יום במחזור. הראיות עדיין לא מספיק עקביות כדי להצדיק הגבלות גורפות או חלונות אסורים (Gilmer, 2025; White, 2023).
2. כן מכירים בשונות אישית. יש ספורטאיות שמדווחות על שינויי תחושה/יציבות/עייפות סביב שלבים מסוימים. מעקב אישי יכול לשמש ככלי לניהול עומסים, אך לא כתחליף לתכנית מניעה (Shultz, 2004).
3. תכניות מניעה נוירומוסקולריות נשארות הכלי החזק ביותר. אימוני נחיתה, חיזוק המסטרינגס/שרירי עכוז, פליאומטריקה, יציבות ושיפור טכניקה-אלו התערבויות עם תמיכה טובה ומעשית להפחתת סיכון (Mancino, 2024).
4. אמצעי מניעה הורמונליים אינם טיפול מניעתי ל-ACL בפני עצמם. החלטה על גלולות צריכה להיעשות מסיבות רפואיות/אישיות רחבות, תוך שיחה עם רופא/ה, ולא כתגובה יחידה לפחד מקרע ACL, במיוחד כשהראיות עדיין מעורבות (White, 2023; Fry, 2025).

כיווני מחקר קדימה: מה צריך כדי להגיע לתשובה חדה יותר?

החולשה המרכזית בתחום היא מדידה: שלב מחזור לפי דיווח עצמי אינו תמיד מדויק. כדי להבין קשרים הורמונליים-מכניים-קליניים נדרשים מחקרים פרוספקטיביים עם מדידות הורמונים בפועל, תיעוד עומסים, חשיפה לספורט, ורישום פציעות באופן סטנדרטי. בנוסף, יש צורך להבדיל בין סוגי אמצעי מניעה, מינונים ופרופילי הורמונים, ולבדוק תתי-אוכלוסיות (למשל ספורטאיות עילית לעומת חובבות). ככל שהמחקר מתקדם, ייתכן שהמסקנה תהיה פחות כללית ויותר מותאמת-אדם: מי מושפעת, באיזה מנגנון, ואילו התערבויות באמת משנות סיכון.

סיכום

הקשר בין קרע ACL לאסטרוגן הוא סביר ביולוגית אך מורכב קלינית. קיימות עדויות לכך שאסטרדיול, במיוחד בשילוב עם רלקסין, יכול להשפיע על תפקוד תאי ACL ועל איכות המטריקס (למשל דרך קולגן וקישוריות). עם זאת, המעבר ממנגנון מעבדתי להתרחשות קרע בפועל תלוי ברשת רחבה של גורמים נוספים. מחקרים וסיכומים עדכניים מציירים תמונה של אפקטים קטנים-בינוניים, לא אחידים בין נשים, ולעיתים לא עקביים בין שיטות מחקר.

עם זאת, הביולוגיה אינה גורל. לכן, בינתיים, הגישה היעילה ביותר להפחתת סיכון נשארת מניעה נוירומוסקולרית איכותית וניהול עומסים, לצד התבוננות אישית-ממוקדת כשעולה חשד לתנודתיות רלוונטית סביב שינויים הורמונליים (Mancino, 2024; Gilmer, 2025).

References:

Beynnon, B. D., Bernstein, I. M., Belisle, A., Brattbakk, B., Devanny, P., Risinger, R., & Durant, D. (2005). The effect of estradiol and progesterone on knee and ankle joint laxity. The American Journal of Sports Medicine, 33(9), 1298-1304.

Dos’Santos, T., Stebbings, G. K., Morse, C., Shashidharan, M., Daniels, K. A. J., & Sanderson, A. (2023). Effects of the menstrual cycle phase on anterior cruciate ligament neuromuscular and biomechanical injury risk surrogates in eumenorrheic and naturally menstruating women: A systematic review. PLOS ONE, 18(1), e0280800.

Faryniarz, D. A., Bhargava, M., Lajam, C., Attia, E. T., & Hannafin, J. A. (2006). Quantitation of estrogen receptors and relaxin binding in human anterior cruciate ligament fibroblasts. In Vitro Cellular & Developmental Biology – Animal, 42(7), 176-181.

Fry, S. A., Hirpara, A., Whitney, K. E., Keeter, C. L., Constantine, E. P., Williams, K. G., & Dragoo, J. L. (2025). Use of hormonal contraceptives is associated with decreased incidence of anterior cruciate ligament injuries requiring reconstruction in female patients. Arthroscopy: The Journal of Arthroscopic & Related Surgery, 41(9), 3413-3421.

Gianakos, A. L., Arias, C., Batailler, C., Servien, E., & Mulcahey, M. K. (2024). Sex specific considerations in anterior cruciate ligament injuries in the female athlete: State of the art. J ISAKOS: Joint Disorders & Orthopaedic Sports Medicine, 9(6), 100325.

Gilmer, G., Crasta, N., & Tanaka, M. J. (2025). The effect of sex hormones on joint ligament properties: A systematic review and meta-analysis. The American Journal of Sports Medicine, 53(11), 2738-2748.

Herzberg, S. D., Motu’apuaka, M. L., Lambert, W., Fu, R., Brady, J., & Guise, J.-M. (2017). The effect of menstrual cycle and contraceptives on ACL injuries and laxity: A systematic review and meta-analysis. Orthopaedic Journal of Sports Medicine, 5(7), 2325967117718781.

Konopka, J. A., Hsue, L. J., & Dragoo, J. L. (2019). Effect of oral contraceptives on soft tissue injury risk, soft tissue laxity, and muscle strength: A systematic review of the literature. Orthopaedic Journal of Sports Medicine, 7(3), 2325967119831061.

Lee, C. A., Lee-Barthel, A., Marquino, L., Sandoval, N., Marcotte, G. R., & Baar, K. (2015). Estrogen inhibits lysyl oxidase and decreases mechanical function in engineered ligaments. Journal of Applied Physiology, 118(10), 1250-1257.

Liu, S. H., Al-Shaikh, R. A., Panossian, V., Finerman, G. A., & Lane, J. M. (1997). Estrogen affects the cellular metabolism of the anterior cruciate ligament: A potential explanation for female athletic injury. The American Journal of Sports Medicine, 25(5), 704-709.

Mancino, F., Kayani, B., Gabr, A., Fontalis, A., Plastow, R., & Haddad, F. S. (2024). Anterior cruciate ligament injuries in female athletes: Risk factors and strategies for prevention. Bone & Joint Open, 5(2), 94-100.

Parker, E. A., Duchman, K. R., Meyer, A. M., Wolf, B. R., & Westermann, R. W. (2024). Menstrual cycle hormone relaxin and ACL injuries in female athletes: A systematic review. The Iowa Orthopaedic Journal, 44(1), 113-123.

Seneviratne, A., Attia, E., Williams, R. J., Rodeo, S. A., & Hannafin, J. A. (2004). The effect of estrogen on ovine anterior cruciate ligament fibroblasts: Cell proliferation and collagen synthesis. The American Journal of Sports Medicine, 32(7), 1613-1618.

Shultz, S. J., Kirk, S. E., Johnson, M. L., Sander, T. C., & Perrin, D. H. (2004). Relationship between sex hormones and anterior knee laxity across the menstrual cycle. Medicine & Science in Sports & Exercise, 36(7), 1165-1174.

Somerson, J. S., Isby, I. J., Hagen, M. S., Kweon, C. Y., & Gee, A. O. (2019). The menstrual cycle may affect anterior knee laxity and the rate of anterior cruciate ligament rupture: A systematic review and meta-analysis. JBJS Reviews, 7(9), e2.

White, L., Losciale, J. M., Squier, K., Guy, S., Scott, A., Prior, J. C., & Whittaker, J. L. (2023). Combined hormonal contraceptive use is not protective against musculoskeletal conditions or injuries: A systematic review with data from 5 million females. British Journal of Sports Medicine, 57(18), 1195-1202.