דלקת: מהי, מה תפקידה בריפוי ומתי היא מזיקה?

דלקת: מהי, מה תפקידה בריפוי ומתי היא מזיקה? דלקת (Inflammation) היא תגובה ביולוגית מורכבת של הגוף לגירוי מזיק, כגון זיהום, פגיעה מכנית, רעלנים, או נזק תאי. מטרתה הראשונית של הדלקת היא להגן על הרקמה, לנטרל את הגורם הפוגע, לפנות פסולת תאית ולהתחיל תהליכי תיקון. למרות שמבחינה יומיומית המילה “דלקת” נשמעת כמו “בעיה”, מבחינה אבולוציונית זו אחת מהאסטרטגיות החשובות ביותר להישרדות.

בלעדי הדלקת, אפילו שריטה מזערית הייתה עלולה להפוך לזיהום מסכן חיים. עם זאת, בדיוק בגלל עוצמתה, דלקת שאינה נפתרת בזמן או “מתוכנתת” בצורה לא תקינה עלולה להפוך ממנגנון מגֵן למנגנון פוגע, ולהוות בסיס למגוון רחב של מחלות כרוניות. (Medzhitov, 2008).

התגובה הדלקתית: הגנה ונזק

המילה "דלקת" (Inflammation) נשמעת כמעט תמיד כמו בשורה רעה. מטופלים מגיעים למרפאה עם אבחנה עצמית של "דלקת בגיד" או "דלקת בשריר", ולעיתים קרובות כבר נטלו כדור נוגד דלקת לפני שבדק אותם איש מקצוע. בפועל, התמונה הביולוגית מורכבת יותר. דלקת היא תגובה מתואמת של מערכת החיסון ושל הרקמות עצמן, שתפקידה לזהות איום, לנטרל גורמים מזיקים, לפנות רקמה פגועה ולהניע את תהליכי התיקון. היא אינה זהה לזיהום, ולא כל כאב מעיד עליה. בעוד שבעבר נתפסה הדלקת כתגובה פסיבית לנזק, הספרות המדעית העדכנית (2020-2025) חושפת מנגנון אקטיבי ומתוזמר היטב, הכולל שלבי איתחול, הגברה ורזולוציה (Resolution).

מאמר זה סוקר בהרחבה את הפתופיזיולוגיה של הדלקת, החל מחמשת הסימנים הקלאסיים ועד למסלולי איתות תוך-תאיים מתקדמים כגון NF-κB ואינפלמזום ה-NLRP3. דגש מיוחד מושם על ההבחנה הקריטית בין דלקת חריפה (Acute), שהיא תהליך מגן וקצר מועד, לבין דלקת כרונית מערכתית (Chronic Systemic Inflammation), המהווה את הבסיס האטיולוגי למרבית המחלות המודרניות, כולל סוכרת מסוג 2, מחלות ניווניות של המוח, סרטן ומחלות לב. כמו כן, נסקרים הגורמים המשפיעים על תהליכי הדלקת, לרבות תזונה, מיקרוביום, פעילות גופנית (פרדוקס ה-IL-6) וסטרס, ומוצגים מתווכים ליפידיים חדשים (SPMs) המציעים אופק טיפולי חדש.

מהי דלקת וכיצד היא מגינה על הגוף?

הגדרה ביולוגית של דלקת

דלקת היא תגובה מקומית ומערכתית של הגוף לאות שמעיד על הפרה של שיווי המשקל ברקמה. האות יכול להגיע מחיידק, מנגיף, מגוף זר או מתאים שנפגעו במכה, בקרע או בעומס יתר. התגובה כוללת שינויים בכלי הדם, גיוס תאי חיסון, שחרור חלבונים ומולקולות איתות, ובסופה הפעלה של מנגנוני תיקון. מדז'יטוב (Medzhitov, 2021) תיאר את הדלקת כחלק מובנה מהביולוגיה של בעלי חיים, שתפקידה הרחב הוא שמירה על השלמות המבנית והתפקודית של רקמות ואיברים, ולא רק הגנה מפני זיהומים ופציעות. לפי גישה זו, הדלקת היא קשת של תגובות בעוצמות שונות, מהתאמה עדינה של רקמה לעומס ועד תגובה סוערת לזיהום חמור.

דלקת אינה זיהום

בלבול נפוץ בשיח היומיומי הוא השוואה בין דלקת לבין זיהום. זיהום פירושו חדירה והתרבות של מיקרואורגניזם ברקמה. דלקת היא התגובה של הגוף, והיא יכולה להתרחש גם ללא כל חיידק. נקע בקרסול, קרע סיבים בשריר הירך האחורי או פגיעה בסחוס יוצרים תגובה דלקתית סטרילית, כלומר תגובה שמופעלת על ידי חומרים המשתחררים מתאים פגועים. ההבחנה הזו אינה סמנטית בלבד. טיפול אנטיביוטי מתאים לזיהום חיידקי, אך אין לו מקום בתגובה דלקתית שנובעת מפציעה מכנית.

ההיגיון ההישרדותי של התגובה הדלקתית

מבחינה אבולוציונית, היכולת לזהות נזק ולהגיב אליו במהירות העניקה יתרון ברור. רקמה פגועה חשופה לחדירת חיידקים, מכילה תאים מתים שעלולים להזיק לסביבתם ומאבדת את יכולתה לשאת עומס. התגובה הדלקתית מטפלת בשלוש הבעיות בבת אחת: היא בולמת התפשטות של גורמים מזיקים, מפנה פסולת תאית ומכינה את הקרקע לבנייה מחדש. המחיר הוא כאב, נפיחות וירידה זמנית בתפקוד. ברוב המקרים מדובר במחיר סביר, כיוון שהתגובה מוגבלת בזמן ובמקום ונדעכת כשהמשימה הושלמה. הבעיה מתחילה כאשר התגובה חזקה מדי, ממושכת מדי או מכוונת למטרה שגויה, ובמצבים אלה עוסקים הפרקים המאוחרים במאמר.

מה גורם לתגובה דלקתית: זיהומים, פציעות ונזק לרקמות

זיהומים ודפוסים מולקולריים של פתוגנים

הגורם הקלאסי לדלקת הוא חדירה של מיקרואורגניזם. חיידקים, נגיפים ופטריות נושאים על פני השטח שלהם או בתוכם מבנים מולקולריים שאינם קיימים בתאי האדם, כמו רכיבי דופן חיידקית או חומר גנטי ויראלי מסוגים מסוימים. מבנים אלה מכונים PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns), ותאי מערכת החיסון מזהים אותם באמצעות קולטנים ייעודיים. הזיהוי מתרחש בתוך דקות, הרבה לפני שמערכת החיסון הנרכשת מספיקה לייצר נוגדנים ספציפיים.

דלקת סטרילית: כשהאות מגיע מהרקמה עצמה

בתחום השריר והשלד, רוב התגובות הדלקתיות אינן קשורות לזיהום כלל. כאשר סיבי שריר נקרעים, כאשר רצועה נמתחת מעבר לגבולה או כאשר עצם נשברת, תאים מתים או ניזוקים ומשחררים לסביבה מולקולות שבדרך כלל נמצאות בתוך התא. מולקולות אלה, המכונות DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns), משמשות כאות אזעקה. זינדל וקובס (Zindel & Kubes, 2020) תיארו כיצד DAMPs נקשרים לקולטנים ייעודיים ומפעילים רצף מתוזמן של גיוס נויטרופילים ומונוציטים, שמטרתו להתחיל תיקון יעיל של הרקמה. לפי סקירתם, כאשר ה-DAMPs מפונים, תאי החיסון שגויסו עוברים מתוכנית פרו-דלקתית לתוכנית מתקנת.

גורמים הקשורים לאורח חיים ולעומס מכני

לצד זיהומים ופציעות חדות, קיימת קבוצה שלישית של גורמים. זינדל וקובס (2020) הבחינו בין DAMPs לבין מולקולות הקשורות לאורח חיים, שהם כינו LAMPs, כמו גבישים או שומנים מחומצנים, שמסוגלים לעורר דלקת מתמשכת במחלות הקשורות להרגלי חיים. במערכת השריר והשלד, עומס מכני חוזר ונשנה שעולה על יכולת ההסתגלות של הרקמה יכול לגרום למיקרו-נזק ולשחרור אותות דלקתיים ברמה נמוכה. לכן אותה מערכת חיסונית שבולמת חיידק בפצע פתוח מגיבה גם לגיד שהועמס מעבר ליכולתו, ולעיתים גם לשינויים מטבוליים כלליים בגוף. ההבנה שמקור האות משפיע על אופי התגובה, על משכה ועל אופן הטיפול הנכון בה, היא נקודת המוצא לכל אבחנה מבדלת של כאב.

כיצד מתחילה דלקת: תפקיד מערכת החיסון המולדת

חיישני הסכנה של הרקמה

מערכת החיסון המולדת היא קו ההגנה הראשון. היא אינה זקוקה לחשיפה קודמת לגורם המזיק, והיא פועלת באמצעות קולטנים קבועים שמזהים דפוסים כלליים של סכנה. הקולטנים הידועים ביותר הם קולטני Toll-like (TLRs), אך קיימות משפחות נוספות, חלקן על פני התא וחלקן בתוכו. הקולטנים ממוקמים על מקרופאגים שוכני רקמה, על תאי פיטום, על תאים דנדריטיים ואף על תאים שאינם חיסוניים כמו תאי אנדותל ופיברובלסטים. כאשר הם נקשרים ל-PAMPs או ל-DAMPs, מופעלים בתוך התא מסלולי איתות שמובילים לייצור מהיר של מתווכי דלקת.

השינויים הראשונים בכלי הדם

בתוך דקות מהפגיעה, תאי הפיטום משחררים היסטמין ומולקולות נוספות, והמקרופאגים המקומיים מתחילים להפריש ציטוקינים. התוצאה הראשונה נראית בכלי הדם הקטנים. העורקיקים מתרחבים וזרימת הדם לאזור עולה. דפנות הוורידונים הופכות חדירות יותר, ונוזל עשיר בחלבונים עובר אל הרקמה. כך נוצרת הבצקת, ואיתה מגיעים לאזור חלבוני קרישה, חלבוני מערכת המשלים ונוגדנים שכבר קיימים בדם. בשלב זה תאי האנדותל מציגים על פני השטח שלהם מולקולות הידבקות, שמאפשרות לתאי דם לבנים להאט, להיצמד לדופן ולחצות אותה אל הרקמה.

משמעות הרצף המתוזמן

התגובה המולדת אינה פיצוץ אקראי. זינדל וקובס (Zindel & Kubes, 2020) תיארו אותה כרצף מותאם של גיוס תאים, שבו כל שלב מכין את הבא. נויטרופילים מגיעים ראשונים, מונוציטים מגיעים אחריהם, והאיתות בין התאים משתנה ככל שמתקדם פינוי הנזק. מדז'יטוב (Medzhitov, 2021) הדגיש שעוצמת התגובה מותאמת לחומרת האיום, כך שלא כל אות סכנה מוביל לדלקת מלאה. ההבנה הזו רלוונטית מאוד לשיקום. פציעת ספורט קלה מעוררת תגובה מתונה ומוגבלת, ואילו קרע נרחב מפעיל תגובה עוצמתית יותר. הטיפול צריך להתייחס לשלב ולעוצמה של התהליך, ולא לתווית הכללית "דלקת".

תאי מערכת החיסון בתהליך הדלקתי: נויטרופילים, מקרופאגים ותאים נוספים

נויטרופילים: הכוח המהיר

הנויטרופילים הם תאי הדם הלבנים הנפוצים ביותר במחזור הדם, והם מגיעים ראשונים לאזור הפגיעה, לרוב בתוך שעות. הם בולעים חיידקים ושברי תאים, מפרישים אנזימים ומייצרים תוצרי חמצן פעילים. היעילות הזו היא גם נקודת התורפה שלהם. סרהן ולוי (Serhan & Levy, 2018) ציינו שבעוד הדלקת החריפה מגינה על הגוף, התקבצות מופרזת של נויטרופילים מגבירה נזק עקיף לרקמה הבריאה שמסביב. לכן הגוף אינו רק מגייס נויטרופילים, אלא גם מגביל את מספרם ומפנה אותם בזמן.

מקרופאגים: מנקים ומנצחי תזמורת

מונוציטים מהדם נכנסים לרקמה בעקבות הנויטרופילים והופכים למקרופאגים. בשלב הראשון הם בעלי אופי פרו-דלקתי, בולעים רקמה מתה ומפרישים ציטוקינים. לאחר שבלעו תאים מתים ופסולת, הם משנים את פעולתם ותומכים בהתחדשות. שזו (Chazaud, 2020) סקרה את תפקיד המקרופאגים בהתחדשות שריר השלד והראתה שרצף המעבר מפנוטיפ פרו-דלקתי לפנוטיפ מתקן מספק אותות שונים לתאי הגזע של השריר: קודם עידוד לחלוקה, אחר כך עידוד להתמיינות ולהתמזגות לסיבים חדשים.

שחקנים נוספים במערכה

תאי פיטום אחראים לחלק מהשינויים המוקדמים בכלי הדם. תאים דנדריטיים מעבירים מידע על האיום למערכת החיסון הנרכשת בבלוטות הלימפה. לימפוציטים מסוג T ו-B מצטרפים בעיקר כשהאיום מתמשך או כשמדובר בזיהום, והם בולטים בדלקת כרונית ובמחלות אוטואימוניות. זינדל וקובס (Zindel & Kubes, 2020) תיארו גם תת-אוכלוסייה של תאי NKT בלתי משתנים שמפקחת על המעבר של תאי החיסון מתוכנית דלקתית לתוכנית מתקנת. גם תאים שאינם חיסוניים, כמו פיברובלסטים ותאי אנדותל, משתתפים בתגובה ומשפיעים על תוצאתה.

מתווכי דלקת: מה תפקידם של ציטוקינים, פרוסטגלנדינים וכימוקינים?

ציטוקינים: שפת התקשורת של התגובה

ציטוקינים הם חלבונים קטנים שתאים מפרישים כדי להשפיע על תאים אחרים. בשלב המוקדם של הדלקת בולטים אינטרלוקין 1 בטא (IL-1β), גורם נמק הגידול אלפא (TNF-α) ואינטרלוקין 6 (IL-6). הם מגבירים את חדירות כלי הדם, מפעילים תאי אנדותל ומעודדים גיוס תאים. IL-6 מגיע גם לכבד ומעודד ייצור של חלבוני שלב חריף. ספרוסטון ואשוורת' (Sproston & Ashworth, 2018) תיארו את החלבון המגיב C (CRP) כחלבון דלקתי חריף שרמתו עשויה לעלות עד פי אלף באתרי זיהום או דלקת, וציינו שהוא עצמו משתתף בתהליך ומשפיע על ייצור IL-6 ו-TNF-α. לצד הציטוקינים המעודדים קיימים ציטוקינים מרסנים, כמו IL-10, ששומרים על האיזון.

פרוסטגלנדינים: מקור החום והרגישות

פרוסטגלנדינים נוצרים מחומצה ארכידונית בקרום התא באמצעות האנזימים ציקלואוקסיגנאז 1 ו-2 (COX-1 ו-COX-2). פרוסטגלנדין E2 מרחיב כלי דם, מגביר את רגישות קצות העצבים לכאב ומשתתף ביצירת חום במרכז ויסות החום במוח. זה מנגנון הפעולה המרכזי של תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידליות, שמעכבות את אנזימי COX. אותם פרוסטגלנדינים מעורבים גם בתהליכי תיקון של רקמות, ולכן לעיכוב שלהם יש השלכות כפולות.

כימוקינים ומתווכים של סיום התהליך

כימוקינים הם ציטוקינים שתפקידם המרכזי הוא למשוך תאים בכיוון מסוים. כימוקינים מסוימים מושכים נויטרופילים, ואחרים מושכים מונוציטים. ג'י וחבריו (Ji et al., 2018) הראו שעלייה מתמשכת של ציטוקינים וכימוקינים במערכת העצבים המרכזית קשורה לכאב כרוני ונרחב. בצד השני של המשוואה פועלים מתווכים מקדמי סיום, שסרהן ולוי (Serhan & Levy, 2018) כינו SPMs, והם מתוארים בהרחבה בפרק 10.

חמשת סימני הדלקת הקלאסיים: אודם, חום, נפיחות, כאב והפרעה בתפקוד

מהתצפית הקלינית למנגנון

ארבעת הסימנים הראשונים תוארו כבר ברפואה הרומית העתיקה במונחים הלטיניים rubor, calor, tumor ו-dolor. הסימן החמישי, functio laesa, נוסף מאוחר יותר. מה שהיה פעם תיאור חיצוני של פצע מוסבר כיום ברמת המולקולה. האודם והחום המקומי נובעים מהרחבת כלי הדם ומעלייה בזרימת הדם לאזור. הנפיחות נובעת מדליפת נוזל וחלבונים מכלי הדם החדירים אל הרקמה. הכאב נוצר כאשר מתווכים כמו פרוסטגלנדינים וברדיקינין מורידים את סף הגירוי של קצות עצבים חושיים, וכאשר לחץ הנוזל המצטבר מגרה אותם.

הפרעה בתפקוד כמנגנון הגנה

הירידה בתפקוד נתפסת לעיתים כתופעת לוואי בלבד, אך יש בה היגיון. כאב ונפיחות מגבילים את התנועה ומפחיתים את העומס על רקמה שנפגעה זה עתה. במובן זה הגוף "מקבע" את האזור באופן זמני. הבעיה מתעוררת כאשר ההגבלה נמשכת זמן רב מהנדרש. מנוחה ממושכת מדי מחלישה שרירים, מקשיחה מפרקים ופוגעת בארגון סיבי הקולגן החדשים. דובואה ואסקולייה (Dubois & Esculier, 2020) ציינו שמנוחה צריכה להיות מינימלית, ושאותות הכאב הם שצריכים להנחות את משך ההגנה על האזור הפגוע.

מגבלות הסימנים הקלאסיים

לא כל תהליך דלקתי מציג את חמשת הסימנים. דלקת במפרק עמוק, בגיד שמתחת לשכבות שריר או באיבר פנימי לא תיראה אדומה מבחוץ. דלקת מערכתית בדרגה נמוכה, שפורמן וחבריו (Furman et al., 2019) קשרו למחלות כרוניות רבות, עשויה להתקיים כמעט ללא סימנים מקומיים כלל. מנגד, נפיחות וכאב יכולים להופיע גם בלי תהליך דלקתי פעיל, למשל בבצקת שנובעת מבעיה בניקוז ורידי או לימפטי. לכן הסימנים הקלאסיים הם נקודת פתיחה שימושית לבדיקה, אך אינם תחליף לאבחנה מבדלת. המטפל צריך לשאול לא רק אם יש סימני דלקת, אלא מה גרם להם, באיזה שלב התהליך נמצא, והאם הם תואמים את סיפור הפציעה ואת ממצאי הבדיקה הגופנית.

דלקת חריפה לעומת דלקת כרונית: מהם ההבדלים הביולוגיים והקליניים?

דלקת חריפה: תגובה מהירה ומוגבלת בזמן

דלקת חריפה מתחילה בדרך כלל במהירות לאחר פגיעה או זיהום, ונמשכת ימים ספורים עד שבועות. השלבים המוקדמים מאופיינים בבצקת ובחדירה של נויטרופילים, ובהמשך בכניסה של מונוציטים ומקרופאגים. סרהן ולוי (Serhan & Levy, 2018) תיארו כיצד התגובה החריפה מגינה עלינו פעמים רבות ביום מפני חיידקים ופציעות, בלי שנבחין בכך, משום שהיא מגבילה את עצמה ונעלמת מבלי להתקדם לדלקת כרונית.

דלקת כרונית: תהליך מתמשך עם מחיר רקמתי

דלקת כרונית נמשכת שבועות, חודשים ואף שנים. בתמונה התאית בולטים מקרופאגים, לימפוציטים ותאי פלזמה, לצד פיברובלסטים פעילים ושינויים בכלי הדם. היא עשויה לנבוע מאיום שלא חוסל, כמו זיהום עמיד, מתגובה אוטואימונית כנגד רכיבי הגוף, או מחשיפה מתמשכת לגורם מגרה. דלקת כרונית אינה תמיד המשך ישיר של דלקת חריפה. היא יכולה להתפתח בהדרגה וללא שלב חריף בולט, כפי שקורה בדלקת מערכתית בדרגה נמוכה שתוארה על ידי פורמן וחבריו (Furman et al., 2019) בהקשר של גורמים חברתיים, סביבתיים ואורח חיים.

מעבר לחלוקה הדיכוטומית

החלוקה לחריפה ולכרונית שימושית בקליניקה, אך היא פשטנית. מדז'יטוב (Medzhitov, 2021) הציע לראות בדלקת קשת רציפה של תגובות, ממצבי הסתגלות עדינים של רקמה ועד תגובות סוערות. במערכת השריר והשלד, ההבחנה בין השניים משפיעה ישירות על הטיפול. בשלב החריף שאחרי נקע, מטרת הטיפול היא להגן על הרקמה מבלי לשבש את התהליך. בכאב ממושך, השאלה המרכזית היא האם בכלל קיים תהליך דלקתי פעיל, או שמדובר בשינויים מבניים, בעומס לא מותאם או ברגישות יתר של מערכת העצבים.

כיצד דלקת מסייעת בריפוי פציעות שרירים, גידים ורצועות?

שלושת שלבי הריפוי של רקמה רכה

ריפוי של רקמה רכה מתואר בדרך כלל בשלושה שלבים חופפים. השלב הדלקתי נמשך ימים ספורים ובו מפונה הרקמה הפגועה. שלב השגשוג נמשך שבועות, ובו פיברובלסטים מייצרים קולגן חדש, נוצרים כלי דם חדשים, ובשריר מתחלקים תאי גזע ויוצרים סיבים חדשים. שלב העיצוב מחדש יכול להימשך חודשים, ובו מתארגנים סיבי הקולגן לאורך קווי המתח והרקמה מחזירה בהדרגה את חוזקה. השלבים אינם נפרדים בחדות, אך כל אחד מהם נשען על זה שקדם לו.

השריר: התחדשות בהנחיית מקרופאגים

שריר השלד הוא אחת הרקמות היחידות בגוף המבוגר שמסוגלות להתחדש כמעט במלואן לאחר פגיעה. שזו (Chazaud, 2020) הראתה שהמקרופאגים הם רכיב הכרחי בתהליך. המקרופאגים הפרו-דלקתיים מפנים סיבים נמקיים ומעודדים חלוקה של תאי הגזע של השריר, ולאחר מכן המקרופאגים המתקנים מעודדים את התמיינותם ואת התמזגותם לסיבים בוגרים. כאשר הרצף הזה משתבש, ההתחדשות נפגעת ועלולה להיווצר רקמת צלקת. מכאן שבשלב המוקדם של קרע שריר, המטרה אינה "לכבות" את הדלקת, אלא לאפשר לה להתקדם בסדר הנכון.

גידים ורצועות: ריפוי איטי יותר ותלוי עומס

גידים ורצועות מכילים פחות כלי דם ופחות תאים, ולכן ריפוים איטי יותר ולעיתים חלקי. הרקמה המתוקנת אינה זהה תמיד לרקמה המקורית. בשלב זה העומס המכני הופך לגורם מרכזי. דובואה ואסקולייה (Dubois & Esculier, 2020) טענו שהשלבים השונים של הדלקת מסייעים לתיקון הרקמה הרכה, ושהעמסה אופטימלית שאינה מחמירה כאב מקדמת תיקון, עיצוב מחדש ובניית סבולת של גידים, שרירים ורצועות. בהקשר הזה, תרגול הדרגתי אינו רק "חזרה לפעילות". הוא אות ביולוגי שמכוון את התאים לייצר ולסדר קולגן בצורה שמתאימה לדרישות של הרקמה. במרפאת GAV Clinic אנו בונים את תוכנית השיקום בהתאם לשלב הריפוי של הרקמה, כך שהעומס יגדל בקצב שהרקמה יכולה לשאת.

דלקת וכאב: כיצד התגובה החיסונית משפיעה על מערכת העצבים?

רגישות היקפית: כשקצות העצבים מגיבים בעוצמה רבה יותר

מתווכי הדלקת אינם פועלים רק על תאי החיסון. פרוסטגלנדינים, ברדיקינין, ציטוקינים ופקטורי גדילה עצביים נקשרים לקולטנים על קצות עצבים חושיים ומורידים את סף ההפעלה שלהם. גירוי שבמצב רגיל אינו כואב, כמו לחץ קל או תנועה רגילה, מתפרש לפתע ככאב. התופעה מכונה רגישות היקפית, והיא מסבירה מדוע קרסול נקוע כואב גם במגע עדין. ברוב המקרים היא נעלמת כשהדלקת המקומית שוככת.

רגישות מרכזית והמעבר לכאב כרוני

ג'י וחבריו (Ji et al., 2018) תיארו כיצד כאב כרוני נשמר בחלקו על ידי רגישות מרכזית, כלומר שינויים בתגובתיות של תאי עצב בחוט השדרה ובמוח. לפי סקירתם, דלקת עצבית במערכת העצבים ההיקפית והמרכזית, הכוללת הפעלה של תאי גליה ושחרור ציטוקינים וכימוקינים, מניעה את הרגישות המרכזית ותורמת לכאב נרחב. כאן הקשר בין דלקת לכאב משנה צורה: התהליך כבר אינו מתרחש רק ברקמה שנפגעה, אלא במערכת שמעבדת את אותות הכאב.

ממצא מפתיע: דלקת חריפה כגורם מגן

פריזיאן וחבריו (Parisien et al., 2022) בחנו את המעבר מכאב גב תחתון חריף לכרוני. במטופלים שכאבם חלף נמצאה עלייה זמנית בביטוי של גנים הקשורים להפעלת נויטרופילים, בעוד שבמטופלים שכאבם נמשך לא נמצאה עלייה כזו. במודלים בעכברים, דיכוי נויטרופילים עיכב את חלוף הכאב. ניתוח נתוני אוכלוסייה העלה שנטילת תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידליות בשלב החריף הייתה קשורה לסיכון מוגבר להתמדת הכאב. מדובר בממצא תצפיתי בבני אדם, שאינו מוכיח סיבתיות, והוא דורש אישוש במחקרים מבוקרים. עם זאת, הוא מחזק את התפיסה שהתגובה הדלקתית החריפה היא חלק ממנגנון ההחלמה, גם בהקשר של כאב.

כאב הוא חוויה, לא מדד ישיר לדלקת

ההגדרה המעודכנת של האגודה הבינלאומית לחקר הכאב, שפורסמה על ידי רג'ה וחבריו (Raja et al., 2020), מתארת כאב כחוויה חושית ורגשית לא נעימה הקשורה לנזק רקמתי ממשי או פוטנציאלי, או דומה לחוויה כזו. ההגדרה מבהירה שכאב יכול להתקיים גם כאשר לא ניתן לזהות נזק רקמתי, ולכן עוצמת הכאב אינה מדד ישיר לעוצמת הדלקת.

סיום התגובה הדלקתית: כיצד הגוף עובר מדלקת לתיקון רקמות?

סיום הדלקת הוא תהליך פעיל

במשך שנים רבות הניחו שהדלקת פשוט "דועכת" כשמתווכי הדלקת מתפרקים ונמהלים. המחקר בעשורים האחרונים שינה את התמונה. סיום הדלקת, המכונה בספרות resolution, הוא תוכנית ביולוגית פעילה עם מתווכים, קולטנים ומסלולי איתות משלה. סרהן ולוי (Serhan & Levy, 2018) תיארו משפחה של מתווכים מקדמי סיום, SPMs, הכוללת רזולבינים, פרוטקטינים ומארסינים, שנוצרים בעיקר מחומצות שומן מסוג אומגה 3. לפי סקירתם, מתווכים אלה מגבילים את התגובה החיסונית המולדת, משפרים הרג ופינוי של חיידקים ומגינים על האיברים. החוקרים אף הציעו מדדים כמותיים לסיום הדלקת, המבוססים על קצב הירידה במספר הנויטרופילים באזור.

החלפת תפקידים: מנויטרופילים למקרופאגים מתקנים

אחד האירועים המרכזיים בשלב הסיום הוא פינוי הנויטרופילים. לאחר שמילאו את תפקידם, הם עוברים מוות תאי מתוכנת, ומקרופאגים בולעים אותם בתהליך שנקרא אפרוציטוזיס. הבליעה עצמה משנה את המקרופאג: הוא מפחית ייצור של ציטוקינים מעודדי דלקת ומגביר הפרשה של גורמים מרסנים ושל פקטורי גדילה. זינדל וקובס (Zindel & Kubes, 2020) תיארו את המעבר הזה כהחלפה של תאי החיסון מתוכנית פרו-דלקתית לתוכנית מתקנת, וציינו שכאשר ההחלפה נכשלת, הדלקת נמשכת.

מהסיום לתיקון: מה קובע את איכות הריפוי

כאשר הסיום מתרחש בזמן ובאופן מסודר, הרקמה עוברת לשלב השגשוג והעיצוב מחדש, וכמעט אינה נושאת סימנים לפגיעה. כאשר הסיום מתעכב, התאים הדלקתיים ממשיכים להפריש מתווכים שפוגעים ברקמה הבריאה, ופיברובלסטים עלולים לייצר עודף קולגן לא מאורגן. ההבנה שסיום הדלקת הוא שלב ביולוגי בפני עצמו מובילה למסקנה קלינית חשובה: המטרה הטיפולית אינה תמיד דיכוי הדלקת, אלא לעיתים קרובות תמיכה במעבר המסודר שלה לשלב הבא. תנועה מבוקרת, העמסה הדרגתית וטיפול בגורמים שמשמרים את הגירוי הם חלק מהתמיכה הזו.

מתי דלקת הופכת למזיקה וגורמת לפגיעה ברקמות?

תגובה חזקה מדי: נזק עקיף

הכלים שבהם משתמשת מערכת החיסון כדי להשמיד חיידקים אינם מבחינים תמיד בין חיידק לבין תא בריא. אנזימים מפרקי חלבון ותוצרי חמצן פעילים שמשחררים נויטרופילים פוגעים גם ברקמה הסובבת. כפי שציינו סרהן ולוי (Serhan & Levy, 2018), התקבצות מופרזת של נויטרופילים מגבירה את הנזק העקיף ואת הדלקת עצמה. בקצה הקיצוני של הקשת נמצאות תגובות מערכתיות סוערות, כמו אלו שמתרחשות באלח דם, שבהן התגובה החיסונית עצמה הופכת לגורם המסכן חיים.

תגובה שאינה מסתיימת: דלקת מתמשכת ופיברוזיס

כאשר הגורם המגרה אינו מסולק, או כאשר מנגנוני הסיום נכשלים, הדלקת נמשכת. אחת התוצאות האפשריות היא פיברוזיס, כלומר החלפה של רקמה תפקודית ברקמת צלקת עשירה בקולגן. הנדרסון וחבריו (Henderson et al., 2020) ציינו שפיברוזיס יכול לפגוע בכל איבר, ושהוא אחראי לחלק ניכר מהתמותה בעולם המתועש. הם הדגישו שפיברוזיס הוא תהליך דינמי יותר משחשבו בעבר, ולא תמיד בלתי הפיך. במערכת השריר והשלד, הצטלקות לא מאורגנת לאחר קרע שריר או רצועה עלולה להשאיר רקמה נוקשה וחלשה יותר, שנוטה לפציעה חוזרת.

תגובה שמכוונת למטרה שגויה ודלקת מערכתית בדרגה נמוכה

במחלות אוטואימוניות, כמו דלקת מפרקים שגרונית, מערכת החיסון מזהה רכיבים של הגוף עצמו כאיום ותוקפת אותם באופן מתמשך. במצבים אלה הדלקת היא הגורם הישיר לנזק המבני במפרקים, והטיפול התרופתי הייעודי הוא חיוני. מסלול נוסף, שקט יותר, הוא דלקת מערכתית כרונית בדרגה נמוכה. פורמן וחבריו (Furman et al., 2019) סקרו עדויות לכך שגורמים חברתיים, סביבתיים ואורח חיים עלולים לקדם מצב כזה, ושהוא קשור למחלות שהן מהגורמים המובילים לנכות ולתמותה בעולם, ובהן מחלות לב וכלי דם, סרטן, סוכרת, מחלות כליה כרוניות ומחלות נוירודגנרטיביות. בניגוד לדלקת החריפה, מצב זה אינו משרת מטרה מקומית ברורה. ההבדל בין דלקת מגינה לדלקת מזיקה אינו נובע אפוא מהמנגנון עצמו, אלא מהעוצמה, מהמשך, מהמטרה ומהיכולת של הגוף לסיים את התהליך.

דלקת במפרקים, בגידים ובשרירים: האם כל כאב שריר־שלד הוא דלקתי?

טנדינופתיה: מעבר מ"דלקת בגיד" להבנה מורכבת יותר

במשך שנים כונו כאבי גידים "טנדיניטיס", כלומר דלקת בגיד. המונח עדיין נפוץ בשיח היומיומי, אך הוא אינו משקף את התמונה המחקרית. מילר וחבריו (Millar et al., 2021) תיארו את הטנדינופתיה כפתולוגיה רב-גורמית של הגיד, המאופיינת בכאב, בירידה בתפקוד ובסבולת מאמץ מופחתת. במישור הרקמתי נמצאו חוסר סדר בסיבי הקולגן, עלייה בכלי דם קטנים ובעצבוב חושי, הפרעה בהומאוסטזיס של החומר הבין-תאי, וגם עלייה בתאי חיסון ובמתווכי דלקת. כלומר, יש מרכיב חיסוני, אך הוא שונה מהדלקת החריפה הקלאסית, והוא חלק מתמונה רחבה של כשל בהסתגלות לעומס. השימוש האוטומטי במונח "דלקת בגיד" עלול להוביל לטיפול שמתמקד רק בדיכוי דלקת ומזניח את העומס ואת יכולת הרקמה.

מפרקים: מדלקת מערכתית ועד שינויים ניווניים

במפרקים קיים טווח רחב. בדלקת מפרקים שגרונית ובמחלות ספונדילוארתריטיות, הדלקת היא המנוע של המחלה. בדלקת מפרקים זיהומית מדובר במצב חירום רפואי. בשחיקת מפרקים (אוסטאוארתריטיס), שנחשבה בעבר למחלה "מכנית" בלבד, נמצא כיום מרכיב דלקתי. סנצ'ז-לופז וחבריה (Sanchez-Lopez et al., 2022) סקרו עדויות לכך שדלקת בקרום הסינוביאלי קיימת במפרק השחוק וקשורה להתקדמות של השינויים בצילום ושל הכאב, אך מדובר לרוב בדלקת בדרגה נמוכה ולא בתגובה סוערת.

כאב ללא דלקת פעילה

כאב שריר-שלד יכול לנבוע גם מעומס מכני שאינו מותאם ליכולת הרקמה, מלחץ על עצב, מהגבלה בתנועת מפרק, מחולשה ומחוסר שליטה מוטורית, ומרגישות יתר של מערכת העצבים, כפי שתואר אצל ג'י וחבריו (Ji et al., 2018). במרפאת GAV Clinic, האבחון מתחיל בשאלה מה מקור הכאב ולא בהנחה מוקדמת שמדובר בדלקת. בדיקה של השרשרת הקינטית, של דפוסי התנועה ושל העומסים בחיי היומיום ובספורט מאפשרת להבחין בין המצבים ולבנות טיפול מתאים.

כיצד מאבחנים דלקת: בדיקה קלינית, בדיקות דם והדמיה

האנמנזה והבדיקה הגופנית

הכלי האבחוני החשוב ביותר נשאר הסיפור של המטופל. מנגנון הפציעה, מועד הופעת הכאב, הקשר שלו לתנועה ולמנוחה, נוקשות בוקר ומשכה, ותסמינים כלליים כמו חום, ירידה במשקל או עייפות, מכוונים את החשיבה. כאב שמחמיר בפעילות ומשתפר במנוחה רומז לרוב על מקור מכני. נוקשות בוקר ממושכת, נפיחות של כמה מפרקים או כאב לילי שאינו מגיב לשינוי תנוחה מעלים חשד לתהליך דלקתי מערכתי. בבדיקה הגופנית מחפשים חום מקומי, נפיחות, רגישות ממוקדת, הגבלה בטווחי תנועה ושינויים בכוח ובתחושה.

בדיקות דם: מידע חשוב אך לא ספציפי

בדיקות דם מסייעות בעיקר כאשר יש חשד לדלקת מערכתית או לזיהום. ה-CRP הוא סמן נפוץ. ספרוסטון ואשוורת' (Sproston & Ashworth, 2018) תיארו אותו כחלבון דלקתי חריף שרמתו עשויה לעלות פי מאות ואף פי אלף באתרי זיהום או דלקת. שקיעת דם (ESR) וספירת דם מלאה משלימות את התמונה. ערך מוגבר מעיד שמתרחש תהליך דלקתי כלשהו בגוף, אך אינו מגלה את מיקומו או את סיבתו. ערכים תקינים אינם שוללים בעיה מקומית, כמו טנדינופתיה או פציעה קטנה. בדיקות ייעודיות, כמו נוגדנים מסוימים או חומצה אורית, נבחרות לפי החשד הקליני.

הדמיה: לראות את הרקמה

אולטרסאונד מאפשר לזהות נוזל במפרק, עיבוי של גיד, שינויים במבנה הסיבים ועלייה בזרימת דם באמצעות דופלר. MRI מספק תמונה מפורטת של רקמות רכות, של בצקת במח העצם ושל דלקת בקרום המפרק. צילום רנטגן מראה שינויים בעצם ובמרווח המפרק. ממצא בהדמיה צריך להתאים לתמונה הקלינית, משום ששינויים ניווניים רבים מופיעים גם אצל אנשים ללא כאב.

תרופות נוגדות דלקת, קור ותנועה: האם תמיד כדאי להפחית את הדלקת?

תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידליות: הקלה מול ריפוי

תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידליות (NSAIDs) מעכבות את אנזימי COX ומפחיתות ייצור פרוסטגלנדינים. הן יעילות בהפחתת כאב ונפיחות בטווח הקצר, ולעיתים הן מאפשרות למטופל לישון, לתפקד ולהתחיל לנוע. השאלה היא מה המחיר לריפוי הרקמה. גוש וחבריו (Ghosh et al., 2019) ערכו סקירת היקף של מחקרים בבני אדם, בבעלי חיים ובמעבדה על השפעת NSAIDs על ריפוי רקמות רכות כמו גידים, רצועות, לברום ומניסקוס. לפי ממצאיהם, רוב המחקרים הראו השפעה שלילית של מעכבי COX-2 סלקטיביים על הריפוי לאחר תיקון ניתוחי, בעוד שרוב המחקרים בבני אדם ובבעלי חיים לא מצאו השפעה שלילית של מעכבי COX לא סלקטיביים. החוקרים הדגישו שהראיות מוגבלות. ההשפעה תלויה בסוג התרופה, במינון, במשך הנטילה ובסוג הרקמה, ויש להביא בחשבון גם תופעות לוואי במערכת העיכול, בכליות ובמערכת הלב וכלי הדם.

קירור: הקלה סימפטומטית עם ראיות מוגבלות

קרח הוא אחד הטיפולים הנפוצים ביותר בפציעות ספורט. דובואה ואסקולייה (Dubois & Esculier, 2020) ציינו שלמרות השימוש הנרחב, אין ראיות באיכות גבוהה ליעילותו בטיפול בפציעות של רקמה רכה, וייתכן שהוא משבש תהליכי דלקת, היווצרות כלי דם וחידוש סיבי שריר. החוקרים הציעו לא לכלול באופן שגרתי תרופות נוגדות דלקת בטיפול הסטנדרטי בפציעות רקמה רכה. עם זאת, קירור קצר יכול להקל על כאב, ואין בעדויות הקיימות כדי לקבוע שהוא מזיק בכל מצב. ההחלטה צריכה להתבסס על המטרה: הקלה זמנית על כאב היא מטרה לגיטימית, כל עוד היא אינה מחליפה את תהליך השיקום.

תנועה כגורם מווסת

בשונה מהתרופות ומהקרח, תנועה מבוקרת אינה מדכאת את הדלקת אלא מכוונת אותה. העמסה הדרגתית שולחת לתאים אותות מכניים שמעודדים ייצור וסידור של קולגן, משפרת זרימת דם וניקוז, ושומרת על כוח ועל טווחי תנועה. ממצאיהם של פריזיאן וחבריו (Parisien et al., 2022), שהוצגו בפרק 9, מחזקים את הזהירות מפני דיכוי גורף של התגובה החריפה. במרפאת GAV Clinic אנו ממליצים לשקול את השימוש בנוגדי דלקת יחד עם הרופא המטפל, ומשלבים מוקדם ככל האפשר תנועה ותרגול מותאמים לשלב הריפוי. במצבים של מחלה דלקתית מערכתית, לעומת זאת, טיפול תרופתי נוגד דלקת הוא לעיתים קרובות הכרחי ואין להפסיקו ללא התייעצות רפואית.

פעילות גופנית, שיקום ואורח חיים: כיצד מווסתים את התגובה הדלקתית?

פעילות גופנית סדירה ומצב החיסון

אימון בודד ומאומץ יוצר עקה זמנית ותגובה דלקתית קצרה בשריר ובדם. אימונים חוזרים משנים את התמונה. שפר ולטיני (Scheffer & Latini, 2020) סקרו עדויות לכך שפעילות גופנית סדירה בעצימות בינונית מכוונת את מערכת החיסון למצב נוגד דלקת, משפרת את יכולת הניטור החיסוני, ועשויה לתרום למניעה ולטיפול במחלות כרוניות. פורמן וחבריו (Furman et al., 2019) מנו את חוסר הפעילות הגופנית בין הגורמים הקשורים לדלקת מערכתית כרונית, לצד תזונה, שינה, השמנה ועקה פסיכולוגית. ההשלכה המעשית ברורה: אותה תנועה שמכוונת את ריפוי הרקמה המקומית תורמת גם לאיזון החיסוני הכללי.

שיקום מותאם במרפאת GAV Clinic

במרפאת GAV Clinic אנו מאבחנים, מטפלים ומשקמים פציעות ספורט ותסמונות כאב של מערכת השריר והשלד. הטיפול משלב טכניקות ידניות לשיפור התנועה במפרקים וברקמות הרכות, יחד עם תרגול שיקומי שמטרתו לשפר את תפקוד השרשרת הקינטית, כלומר את האופן שבו מפרקים ושרירים עובדים יחד בתנועה. העומס מותאם לשלב הריפוי, ומטרתו לבנות מחדש את סבולת הרקמה ולהחזיר את המטופל לפעילות. במידת הצורך אנו משלבים טיפול בגלי הלם ובלייזר רך כדי לתמוך בהאצת הריפוי של הרקמות הפגועות.

וורפל וחבריו (Wuerfel et al., 2022) סקרו את השפעות גלי ההלם על רקמות שריר-שלד, והסיקו שהתועלת הקלינית אינה מבוססת על מנגנון יחיד ושרקמות שונות מגיבות באופן שונה. טריפודי וחבריו (Tripodi et al., 2021) מצאו בסקירה שיטתית ומטא-אנליזה ראיות לתועלת של פוטוביומודולציה כטיפול יחיד או משלים בטנדינופתיה. לכן אנו משתמשים בטכנולוגיות אלה כתוספת לתרגול ולא כתחליף לו.

גבולות הטיפול השמרני

טיפול ידני ושיקום מסייעים בהתמודדות עם כאב ובחזרה לתפקוד, אך אינם "מוציאים דלקת" ואינם מרפאים מחלות דלקתיות מערכתיות. כאשר עולה חשד לדלקת מפרקים זיהומית, למחלה דלקתית מערכתית פעילה או לתהליך שמחייב טיפול תרופתי ייעודי, אנו מפנים לאבחון ולטיפול רפואי מתאים.

מבט אחרון: דלקת כשותפה לריפוי

דלקת איננה אויב שיש להכריע. היא מנגנון הגנה ותיקון שהגוף פיתח לאורך האבולוציה, והיא הופכת למזיקה כאשר היא חזקה מדי, ממושכת מדי או מכוונת למטרה שגויה. ההבנה הזו משנה את השאלה הקלינית מ"איך לדכא את הדלקת" ל"איך לעזור לה להשלים את תפקידה ולהסתיים בזמן". הממצאים הנוכחיים מרמזים שתנועה מבוקרת, העמסה הדרגתית ואורח חיים פעיל הם חלק מהתשובה, אך נדרשים מחקרים קליניים נוספים כדי להגדיר מתי ובאיזה אופן כדאי להתערב בתהליך הדלקתי בכל סוג של פציעה.

סיכום: דלקת היא מנגנון חיוני והאיזון הוא הסיפור

הדלקת היא "חרב פיפיות" ביולוגית: מנגנון הגנה הכרחי להישרדות בטווח הקצר, אך גורם הרסני בטווח הארוך. ההבנה המעמיקה של המנגנונים המולקולריים – ובפרט גילוי ה-SPMs ומסלולי הרזולוציה האקטיביים – משנה את הגישה הטיפולית ממודל של "דיכוי דלקת" (Anti-inflammatory) למודל של "עידוד רזולוציה" (Pro-resolution). שילוב של התערבויות באורח חיים (תזונה, פעילות גופנית, שינה) יחד עם טיפולים ממוקדי מנגנון, מהווה את המפתח למניעת תחלואה כרונית ולהאטת תהליכי הזדקנות.

References:

Chazaud, B. (2020). Inflammation and skeletal muscle regeneration: Leave it to the macrophages! Trends in Immunology, 41(6), 481-492.

Dubois, B., & Esculier, J.-F. (2020). Soft-tissue injuries simply need PEACE and LOVE. British Journal of Sports Medicine, 54(2), 72-73. https://doi.org/10.1136/bjsports-2019-101253

Furman, D., Campisi, J., Verdin, E., Carrera-Bastos, P., Targ, S., Franceschi, C., Ferrucci, L., Gilroy, D. W., Fasano, A., Miller, G. W., Miller, A. H., Mantovani, A., Weyand, C. M., Barzilai, N., Goronzy, J. J., Rando, T. A., Effros, R. B., Lucia, A., Kleinstreuer, N., & Slavich, G. M. (2019). Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nature Medicine, 25(12), 1822-1832. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0675-0

Ghosh, N., Kolade, O. O., Shontz, E., Rosenthal, Y., Zuckerman, J. D., Bosco, J. A., III, & Virk, M. S. (2019). Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and their effect on musculoskeletal soft-tissue healing: A scoping review. JBJS Reviews, 7(12), e4. https://doi.org/10.2106/JBJS.RVW.19.00055

Henderson, N. C., Rieder, F., & Wynn, T. A. (2020). Fibrosis: From mechanisms to medicines. Nature, 587(7835), 555-566. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2938-9

Ji, R.-R., Nackley, A., Huh, Y., Terrando, N., & Maixner, W. (2018). Neuroinflammation and central sensitization in chronic and widespread pain. Anesthesiology, 129(2), 343-366.

Medzhitov, R. (2021). The spectrum of inflammatory responses. Science, 374(6571), 1070-1075. https://doi.org/10.1126/science.abi5200

Millar, N. L., Silbernagel, K. G., Thorborg, K., Kirwan, P. D., Galatz, L. M., Abrams, G. D., Murrell, G. A. C., McInnes, I. B., & Rodeo, S. A. (2021). Tendinopathy. Nature Reviews Disease Primers, 7(1), 1. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00234-1

Parisien, M., Lima, L. V., Dagostino, C., El-Hachem, N., Drury, G. L., … Diatchenko, L. (2022). Acute inflammatory response via neutrophil activation protects against the development of chronic pain. Science Translational Medicine, 14(644), eabj9954. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abj9954

Raja, S. N., Carr, D. B., Cohen, M., Finnerup, N. B., Flor, H., Gibson, S., Keefe, F. J., Mogil, J. S., Ringkamp, M., Sluka, K. A., Song, X.-J., Stevens, B., Sullivan, M. D., Tutelman, P. R., Ushida, T., & Vader, K. (2020). The revised International Association for the Study of Pain definition of pain: Concepts, challenges, and compromises. Pain, 161(9), 1976-1982. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001939

Sanchez-Lopez, E., Coras, R., Torres, A., Lane, N. E., & Guma, M. (2022). Synovial inflammation in osteoarthritis progression. Nature Reviews Rheumatology, 18(5), 258-275.

Scheffer, D. da L., & Latini, A. (2020). Exercise-induced immune system response: Anti-inflammatory status on peripheral and central organs. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease, 1866(10), 165823. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2020.165823

Serhan, C. N., & Levy, B. D. (2018). Resolvins in inflammation: Emergence of the pro-resolving superfamily of mediators. Journal of Clinical Investigation, 128(7), 2657-2669. https://doi.org/10.1172/JCI97943

Sproston, N. R., & Ashworth, J. J. (2018). Role of C-reactive protein at sites of inflammation and infection. Frontiers in Immunology, 9, 754. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00754

Tripodi, N., Feehan, J., Husaric, M., Sidiroglou, F., & Apostolopoulos, V. (2021). The effect of low-level red and near-infrared photobiomodulation on pain and function in tendinopathy: A systematic review and meta-analysis of randomized control trials. BMC Sports Science, Medicine and Rehabilitation, 13, 91. https://doi.org/10.1186/s13102-021-00306-z

Wuerfel, T., Schmitz, C., & Jokinen, L. L. J. (2022). The effects of the exposure of musculoskeletal tissue to extracorporeal shock waves. Biomedicines, 10(5), 1084. https://doi.org/10.3390/biomedicines10051084

Zindel, J., & Kubes, P. (2020). DAMPs, PAMPs, and LAMPs in immunity and sterile inflammation. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 15, 493-518. https://doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis-012419-032847